Effetto della reticolazione dell'involucro della capsula di gelatina dura vuota sulla dissoluzione

Le capsule sono ampiamente utilizzate nell'industria farmaceutica grazie al loro semplice processo di preparazione e alla facile deglutizione. Tuttavia, quando sono presenti aldeidi o esposte ad alta temperatura, elevata umidità e altre condizioni, le capsule di gelatina subiranno una reticolazione, rendendo le capsule insolubili in acqua, con conseguente riduzione dei risultati di dissoluzione in vitro. Wecaps condividerà con voi gli effetti della reticolazione degli involucri delle capsule di gelatina vuote e dure sulla dissoluzione e sulle contromisure.

Il principio e il motivo della reticolazione della gelatina

La gelatina può essere ottenuta da ossa e pelli di animali e contiene il 4,1% di lisina e l'8,5% di arginina. La reattività delle molecole di gelatina deriva dagli amminoacidi in essa contenuti e la lisina è il fattore chiave nella sua reazione di reticolazione. Lo scambio di acqua tra l'involucro della capsula e il contenuto può rendere fragile l'involucro della capsula, e la reazione chimica tra il contenuto e l'involucro della capsula e l'involucro della capsula e l'ambiente esterno può causare la reticolazione dell'involucro della capsula.

Il tipo più forte e più comune di reticolazione è la formazione di un legame covalente tra il gruppo amminico sul ramo della lisina del gel e il gruppo amminico simile su un'altra molecola. La reazione è solitamente catalizzata da una piccola quantità di aldeidi reattive, come formaldeide e acido glutarico. Aldeidi, gliossale e zuccheri degradati sono catalizzatori comuni. Questa reazione è irreversibile.

Se l'involucro della capsula dovesse dissolversi, ciò comporterebbe la distruzione di altri legami. Ad esempio, l'idrolisi enzimatica distruggerà i legami peptidici nella proteina. È stato proposto che l'aggiunta di gruppi di acido succinico alle catene laterali della lisina possa ridurre o addirittura impedire la reazione di reticolazione della gelatina. Un altro modo per ridurre questo tipo di reazione di reticolazione è la reazione di complessazione tra i due gruppi carbossilici liberi e gli ioni metallici trivalenti nelle due molecole del gel.

Cause comuni di reticolazione negli involucri vuoti delle capsule di gelatina dura

1.Durante lo stoccaggio, gli API, i materiali ausiliari, i materiali di imballaggio e i prodotti di degradazione contengono aldeidi;

2. Conservare in condizioni di elevata umidità;

3. Compaiono alcune sostanze che promuovono la reazione di reticolazione;

4. Lo stabilizzante (cicloesametilentetrammina) nell'amido di mais si degrada per formare ammoniaca e formaldeide;

5. Flacone in fibra sintetica contenente il gruppo funzionale aldeidico (furfurale);

6. Glicole polietilenico che può ossidarsi automaticamente per formare aldeidi;

7. Luce ultravioletta, soprattutto in condizioni di alta temperatura e umidità;

8. L'energia termica catalizza la formazione di aldeidi.

Fenomeno causato dal cross-linking

La reticolazione formerà una pellicola su entrambi i lati dell'involucro della capsula. Questa pellicola trasparente è una proteina insolubile in acqua, che farà sì che il contenuto della capsula si dissolva lentamente o addirittura sia insolubile. Uno dei fenomeni di reticolazione dell'involucro della capsula avviene durante la dissoluzione. Si può osservare una massa pellicolare o gelatinosa.

Una volta reticolato l'involucro della capsula, la reticolazione non verrà interrotta anche se la sostanza che causa la reticolazione viene rimossa. La capsula con il contenuto liquido si romperà in corrispondenza della giuntura, determinando il rilascio anticipato del contenuto. Poiché il grado di reticolazione è diverso tra i diversi involucri della capsula e anche in posizioni diverse sulla stessa capsula, ciò porterà ad un aumento della differenza di dissoluzione.

Le capsule non gelatinose non producono reticolazione dell'involucro della capsula, quindi amido di mais modificato, amido di patate, amido di piselli e cellulosa modificata come l'ipromellosa possono essere utilizzati anche per realizzare involucri di capsule medicinali, ma questi involucri di capsule sono più lunghi. Il tempo di dissoluzione di il guscio della capsula di gelatina è leggermente più lungo.

Reticolazione delle capsule di gelatina e dissoluzione dei preparati

A seconda del grado di reticolazione dell'involucro della capsula, la reticolazione dell'involucro della capsula è suddivisa in reticolazione moderata e reticolazione profonda. Lo studio ha rilevato che gli involucri delle capsule con reticolazione moderata e profonda e gli involucri delle capsule senza reticolazione erano riempiti con lo stesso contenuto e hanno confrontato il rilascio in vivo e in vitro. Si è riscontrato che la dissoluzione degli involucri delle capsule moderatamente reticolati in acqua e succo gastrico simulato non può soddisfare i requisiti, ma la dissoluzione nel succo gastrico artificiale con enzimi può soddisfare i requisiti; la dissoluzione dell'involucro della capsula profondamente reticolato in acqua e il succo gastrico simulato non possono soddisfare i requisiti. Anche la dissoluzione nel succo gastrico artificiale non è adeguata. Studi in vivo hanno scoperto che le capsule moderatamente reticolate sono bioequivalenti alle capsule non reticolate, mentre le capsule profondamente reticolate e le capsule non reticolate non sono bioequivalenti. Pertanto, quando la dissoluzione delle capsule di gelatina in acqua o altri mezzi non soddisfa i requisiti a causa della reticolazione, è possibile aggiungere enzimi ai mezzi per il confronto della dissoluzione in vitro.

L'USP stabilisce che per le capsule di gelatina o le compresse rivestite di gelatina, quando il tasso di dissoluzione non soddisfa i requisiti, è necessario ripetere il test dopo aver aggiunto gli enzimi nel mezzo di dissoluzione. Per il metodo di preparazione specifico di ciascun mezzo di dissoluzione, vedere ciascuna monografia. Quando il mezzo di dissoluzione è acqua o il valore del pH del mezzo di dissoluzione è inferiore a 6,8, è possibile aggiungere pepsina pura, con non più di 750.000 unità attive per 1000 ml; quando il valore del pH del mezzo di dissoluzione è maggiore di 6,8, è possibile aggiungere tripsina, non più di 1750 unità attive per 1000 ml. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che la pepsina ha una buona attività al di sotto del pH 4,0, mentre non c'è quasi alcuna attività quando il valore del pH è superiore a 5,5. Pertanto, la papaina e la bromelina possono essere selezionate quando il pH è 4,0-6,8. La papaina è una proteasi isolata dal lattice delle foglie di papaia e dei frutti verdi. È quasi completamente solubile in acqua. Il pH ottimale della papaina è 4,0~7,0. La bromelina è un termine generale per gli enzimi proteolitici presenti nelle bromeliaceae. La bromelina, estratta dall’ananas, è ampiamente utilizzata in commercio. È facilmente solubile in acqua e ha un intervallo di pH ottimale compreso tra circa 4,5 e 7,5.

Quando la capsula contiene un tensioattivo, il tensioattivo può reagire con l'involucro della capsula per ostacolare la disintegrazione e la dissoluzione della capsula e può anche inattivare l'enzima aggiunto al mezzo di dissoluzione. In questo caso si può adottare il pretrattamento, cioè l'aggiunta graduale di enzimi e tensioattivi. Per prima cosa sciogliere l'involucro della capsula reticolata con un mezzo di dissoluzione contenente alcuni enzimi (generalmente non più di 15 minuti), quindi aggiungere un mezzo di dissoluzione contenente un tensioattivo per migliorare la dissoluzione del farmaco.

Durante il processo di dissoluzione delle forme di dosaggio contenenti gelatina, è necessario valutare e determinare se vi è reticolazione della gelatina. Quando si aggiungono enzimi al mezzo di dissoluzione, oltre ai parametri generali per la verifica (filtri, platine, degasaggio, specificità, linearità, accuratezza, precisione, ecc.), dovrebbe essere valutata anche la selezione degli enzimi e l'identificazione delle attività. Sono necessari metodi di pretrattamento e pretrattamento (selezione degli enzimi, volume dei mezzi di dissoluzione del pretrattamento, tempo di pretrattamento, ecc.), ecc.